沙梅克·摩爾- 邁爾斯·摩拉斯
本系列主角邁爾斯·摩拉斯依舊由沙梅克·摩爾飾演，據說他將出演真人版邁爾斯。海莉·史坦菲德- 關·史黛西
海莉·史坦菲德曾在《鷹眼》中飾演二代鷹眼凱特·畢夏普。奧斯卡·伊薩克- 米蓋爾·歐哈拉/蜘蛛人2099
奧斯卡·伊薩克曾在《月光騎士》中飾演月光騎士馬克·史貝克特。傑克·強森- 彼得·帕克
來自平行宇宙的中年彼得由傑克·強森配音。丹尼爾·卡盧亞/龐克蜘蛛人
丹尼爾·卡盧亞在《黑豹1》中飾演背叛帝查拉的烏卡比。在電影中他也喜歡關·史黛西，和邁爾斯成為情敵。伊莎·蕾- 潔西卡·德魯/女蜘蛛人
伊莎·蕾將飾演黑人女蜘蛛人，初登場時她已經懷孕，似乎和2099相當熟悉。卡蘭·索尼/印度蜘蛛人
卡蘭·索尼曾在《死侍》系列中飾演死侍的御用計程車小哥，如今他也成為了超級英雄的隊伍。傑森·薛茲曼- 喬納森·歐恩/斑點
傑森·薛茲曼飾演本作主要反派斑點。布萊恩·泰瑞·亨利- 傑佛遜·戴維斯
布萊恩·泰瑞·亨利回歸配為邁爾斯的警官父親傑佛遜·戴維斯配音。露娜·蘿倫·維萊斯- 莉歐·戴維斯
露娜·蘿倫·維萊斯為邁爾斯的母親配音。葛莉塔·李- 萊拉
萊拉是2099的AI助手。喬瑪·塔科內- 禿鷲
喬瑪·塔科內飾演關·史黛西宇宙的反派禿鷲。希亞·溫漢- 喬治·史黛西
關·史黛西的父親，在博物館與關發生衝突雷切爾·德拉奇- 校長
邁爾斯的校長。麥可·里安達- 蜘蛛人病人
麥可·里安達客串為接受心理治療的蜘蛛人配音。
